تست‌های ژنتیکی در ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی

دسترسی به خدمات ژنتیکی بین مؤسسات و مناطق جغرافیایی بسیار متفاوت است و بنابراین استانداردهای تست ژنتیکی در ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی نیز متغیر خواهد بود. آکادمی آمریکایی اطفال (AAP) اخیراً توصیه‌های به‌روزرسانی شده‌ای برای ارزیابی ژنتیکی کودکان با تأخیر تکاملی منتشر کرده است تا شامل تکنولوژی‌های نوین آزمایشگاهی شود (شکل ۴.۲).

تست هدفمند (Targeted Genetic Testing)

در صورت شناسایی یک تشخیص احتمالی مشخص با استفاده از تاریخچه و معاینه فیزیکی کامل، تست هدفمند برای آن اختلال باید آغاز شود. فهم مکانیزم ژنتیکی اختلال مشکوک پیش از انجام آزمایش بسیار اهمیت دارد، زیرا هر مکانیزم ژنتیکی به روش‌های تست متفاوتی نیاز دارد.

• سندروم آنجلمن (Angelman syndrome) ممکن است ناشی از:

  • اختلالات متیلاسیون

  • ناهنجاری‌های توالی ژن (sequence abnormalities)

  • حذف ژن UBE3A باشد.
    انتخاب روش آزمایش مناسب ضروری است: تست متیلاسیون بازده تشخیصی بالاتری نسبت به توالی‌یابی ژن دارد.

• سندروم ایکس شکننده (Fragile X syndrome): تحلیل تکرارهای تری‌نوکلئوتیدی FMR1 بازده تشخیصی بسیار بالایی دارد و متفاوت از ارزیابی توالی یا حذف ژن است.

تست غیرهدفمند (Non-targeted Genetic Testing)

در صورتی که پس از تاریخچه و معاینه، تشخیص مشخصی مطرح نشود، توصیه می‌شود:

• تست تکرار تری‌نوکلئوتیدی برای Fragile X

• آنالیز میکرواری کروموزومی (Chromosome Microarray Analysis)

Microarray یک آزمایش غیرهدفمند است که کپی نامبر واریانت‌ها (CNVs) را در سراسر ژنوم ارزیابی می‌کند:

• برخی CNVها، مانند حذف شایع 22q11 (سندروم 22q11 یا DiGeorge سابق)، پاتوژنیک بوده و با تأخیر تکاملی خفیف، بیماری قلبی مادرزادی، ناهنجاری‌های کام، هیپوپاراتیروئیدیسم و نقص ایمنی ناشی از هیپوپلازی تیموس همراه هستند.

• سایر سندروم‌های قابل شناسایی:

  • Williams syndrome (7q11 deletion)

  • Prader-Willi syndrome (15q11 deletion ارث پدری)

  • Smith-Magenis syndrome (17p11 deletion)

علاوه بر حذف‌های مکرر، هر حذف دیگری که بالاتر از رزولوشن میکرواری انتخاب شده باشد، با پایگاه داده‌های CNV شناخته شده در جمعیت مقایسه شده و در صورت نادر بودن، به عنوان یافته بالقوه مهم توسط آزمایشگاه گزارش می‌شود.

نکات عملی برای پزشکان

• نتایج میکرواری ممکن است مبهم باشند و نه کاملاً خوش‌خیم و نه کاملاً پاتوژنیک؛ در این موارد، تست تکمیلی والدین برای تفسیر CNV لازم است.

• گاهی یافته‌های جانبی واضحاً پاتوژنیک کشف می‌شوند، مانند حذف ژن سرکوب‌کننده تومور که افزایش ریسک سرطان را نشان می‌دهد.

• اکثر میکرواری‌های بالینی موجود، نسبت فامیلیت بین والدین را نیز تشخیص و گزارش می‌کنند.

• پزشک باید رضایت آگاهانه والدین را قبل از انجام آزمایش با توضیح نتایج ممکن و محدودیت‌ها دریافت کند.

استفاده از پنل‌های ژنی بزرگ و توالی‌یابی اگزوم تریو در ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی

با کاهش هزینه توالی‌یابی به‌واسطه پیشرفت‌های تکنولوژیک، پنل‌های ژنی بزرگ‌تر در دسترس قرار گرفته و در مراحل اولیه ارزیابی تشخیصی کودکان با تأخیر تکاملی به‌کار می‌روند.

نمونه‌های رایج پنل‌های ژنی شامل موارد زیر هستند:

• بیماران مبتلا به صرع (epilepsy)

• بیماران با نقص هوشی وابسته به X (X-linked intellectual disability)

• بیماران با سندروم نونان (Noonan syndrome)

توالی‌یابی اگزوم تریو (Whole Exome Trio Sequencing)

Exome trio به توالی‌یابی تمام نواحی کدکننده ژن‌ها در فرد مبتلا و همچنین والدین او اشاره دارد و به‌طور فزاینده‌ای در ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی استفاده می‌شود. با وجود گستردگی این تست، دسترسی بالینی به آن در محیط‌های مختلف متفاوت است.

• Exome trio بالاترین بازده تشخیصی را در کودکانی دارد که تأخیر تکاملی دارند اما ویژگی‌های سندروم مشخص قابل تشخیص ندارند.

• با این حال، این تست قادر به شناسایی موارد زیر نیست:

  • حذف‌ها (deletions)

  • اختلالات متیلاسیون (methylation abnormalities)

  • واریانت‌های DNA غیرکدکننده

  • تکرارهای تری‌نوکلئوتیدی

  • تغییرات موزاییکی ژنتیکی که سلول‌های حاوی DNA توالی‌یابی شده را شامل نمی‌شوند.

نکات رضایت آگاهانه

مسائل مورد بحث برای دریافت رضایت آگاهانه در تست‌های توالی‌یابی غیرهدفمند مشابه میکرواری ژنومی است، اما با احتمال بالاتر یافتن نتایج مبهم یا جانبی (incidental findings).

برای مقایسه بین انواع تست‌های ژنتیکی و بازده تشخیصی آن‌ها، به جدول ۴.۱ مراجعه کنید.

تست‌های متابولیک در ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی

کمیته ژنتیک AAP توصیه می‌کند که پزشکان در ارزیابی تشخیصی کودکان با تأخیر تکاملی بدون سندروم مشخص شناخته‌شده، انجام تست‌های متابولیک را مدنظر قرار دهند. یکی از دلایل اهمیت این تست‌ها این است که بسیاری از اختلالات متابولیسم مادرزادی (inborn errors of metabolism) دارای استراتژی‌های درمان یا مدیریت اختصاصی هستند.

• بازده تشخیصی تست‌های متابولیک در کودکان با تأخیر تکاملی ۱٪ تا ۵٪ گزارش شده است، که بستگی به نحوه انتخاب بیماران و نوع آزمایش‌های موجود در پنل دارد.

• گرچه برخی از این تست‌ها با پنل غربالگری نوزادان همپوشانی دارند، باید توجه داشت که بسیاری از اختلالات متابولیک مادرزادی توسط غربالگری نوزادی پوشش داده نمی‌شوند. حتی برای اختلالات پوشش داده شده، غربالگری نوزادان برای جمعیت کلی بهینه شده و نه برای فردی با تأخیر تکاملی شناخته شده.

تست‌های توصیه شده توسط AAP شامل موارد زیر هستند:

• سرم اسیدهای آمینه، هموسیستئین، پروفایل آسیل‌کارنیتین

• اسیدهای ارگانیک ادرار، متابولیت‌های کراتین، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها، موکوپلی‌ساکاریدها و الیگوساکاریدها

تست‌های تکمیلی قابل در نظر گرفتن :

• لاکتات، آمونیاک، مس، سرولواپسین، کولستانول، 7-دهیدروکلسترول، اسیدهای چرب زنجیره بسیار بلند (VLCFA)

• اختلالات مادرزادی گلیکوزیلاسیون (congenital disorders of glycosylation) و سایر تست‌های متابولیک

بسیاری از تست‌های متابولیک ذکر شده ممکن است تحت تأثیر وضعیت فیزیولوژیک بیمار (تغذیه شده یا ناشتا) قرار گرفته و در صورت نمونه‌گیری یا نگهداری نامناسب، نتایج مصنوعی یا اشتباه ارائه دهند.

پزشکان اطفال می‌توانند با خدمات ژنتیک متابولیک محلی مشورت کنند تا توانمندی‌های آزمایشگاه محل و انتخاب مناسب بیماران برای تست متابولیک در زمان ارزیابی مشخص شود.

جمع‌بندی

• عوامل متعددی بر نتایج تکاملی کودک تأثیر می‌گذارند، از جمله ژنتیک، متابولیک، عفونت‌ها و عوامل محیطی.

• تاریخچه کامل شامل مراحل پیش از تولد، دوران زایمان، پس از تولد و دوران کودکی، به همراه تاریخچه خانوادگی دقیق، سرنخ‌های مهمی برای تعیین عوامل اتیولوژیک ایجاد اختلالات تکاملی-رفتاری فراهم می‌کند.

• معاینه فیزیکی جامع با توجه به تغییرات جزئی در ویژگی‌های صورت، اندام‌ها و پارامترهای رشد حیاتی است.

• تست‌های ژنتیکی در سال‌های اخیر به طور چشمگیری پیشرفت کرده‌اند و توانایی شناسایی موتاسیون‌های علت‌ساز و تشخیص قطعی را بهبود بخشیده‌اند.

• تعیین تشخیص اتیولوژیک می‌تواند به مدیریت پزشکی هدفمند منجر شده و در برخی موارد نتایج تکاملی کودک را بهبود بخشد.

• شناخت بهتر مکانیزم‌های زیربنایی اختلالات تکاملی-رفتاری به روشن شدن پیش‌آگهی و اطلاع والدین از ریسک عود در بارداری‌های آینده کمک می‌کند.

• با پیشرفت‌های مستمر در فناوری ژنتیک و درک بهتر از مکانیزم‌های زیستی، در سال‌های آینده دامنه و جزئیات شناخت ما از پایه‌های زیستی اختلالات تکاملی-رفتاری گسترده‌تر و دقیق‌تر خواهد شد.

جدول ۴.۱: تست‌های تشخیصی در دسترس بالینی برای علل ژنتیکی تأخیر تکاملی