عوامل زیستی مؤثر بر تکامل و رفتار کودک و بررسی پزشکی کودکان مبتلا به اختلال تکاملی رفتاری 

دیسمورفولوژی (Dysmorphology)

دیسمورفولوژی به معنای شناسایی ویژگی‌های فیزیکی غیرطبیعی با هدف تعیین تشخیص اتیولوژیک است. برای توصیف دقیق و یکنواخت یافته‌ها، ترمینولوژی استاندارد توسعه یافته است و در دسترس پزشکان قرار دارد (https://elementsofmorphology.nih.gov).

شایع‌ترین مثال کلاسیک، سندروم داون است که به دلیل وجود ویژگی‌های ظاهری بسیار مشخص، اغلب در دوره نوزادی حتی بدون تست ژنتیک، تشخیص داده می‌شود. در موارد نادر موزائیک تریزومی 21، تظاهرات ظاهری خفیف‌تر و تأخیر تکاملی کمتر است. برخی از دیسمورفی‌های شایع در سندروم داون عبارت‌اند از:

• چین اپی‌کانتوس

• شکاف‌های پلکی کوتاه (Short palpebral fissures)

• هیپوپلازی میدفیس

• براکی‌سفالی

• گردن کوتاه

• چین عرضی منفرد کف دست

• براکی‌دکتیلی

در سندروم نونان نیز چهره بیمار می‌تواند بسیار مشخص باشد؛ شامل هیپرتلوریسم چشمی، پتوز، و گوش‌های پایین‌قرارگرفته و چرخیده به عقب، همراه با کوتاهی قد.

اهمیت معاینه کامل جسمانی

گرچه معاینه صورت نقطه شروع کلاسیک در بررسی دیسمورفولوژی است، اما ارزیابی شکل سایر قسمت‌های بدن نیز حیاتی است.

به‌عنوان مثال:

• سندروم اسمیت-لملی-اوپیتز (Smith-Lemli-Opitz): ناشی از اختلال متابولیسم کلسترول است و می‌تواند با تأخیر تکاملی و دیسمورفی همراه باشد. یافته‌های شایع شامل: پتوز، اپی‌کانتوس، بینی سربالا، میکروسفالی و نقایص قلبی مادرزادی.

  • یافته‌های اختصاصی که گاهی نادیده گرفته می‌شوند: ناهنجاری تناسلی در پسران (هیپوسپادیاس، کریپتورکیدیسم، یا اسکروتوم دوشاخه) و سین‌داکتیلی انگشت دوم و سوم پا.

• سندروم کلاین‌فلتر: ممکن است تنها یافته تشخیصی در معاینه، بیضه‌های کوچک باشد.

• سندروم X شکننده: در مردان پس از بلوغ، ماکروارکیدیسم می‌تواند نشانه کلیدی باشد.

بنابراین، معاینه دیسمورفولوژیک کامل نقش مهمی در تصمیم‌گیری برای درخواست تست ژنتیک دارد. مطالعات نشان داده‌اند که ارزش تشخیصی تست‌های ژنتیک در کودکان دارای دیسمورفی به شکل قابل‌توجهی بالاتر است.

معاینه نورولوژیک

در جریان ارزیابی تکاملی، یافته‌های غیرطبیعی معاینه نورولوژیک مسیر بررسی بالینی را مشخص می‌کند:

• هایپرتونی و رفلکس‌های تند: نشان‌دهنده آسیب در تراکت‌های پیرامیدال، معمولاً در فلج مغزی.

• هیپوتونی با عملکرد شناختی مناسب: باید به فکر آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) و دیستروفی‌های عضلانی بود.

  • در دیستروفی دوشن (X-linked) معمولاً تأخیر حرکتی خفیف، مشکلات تکلم و شناختی نیز وجود دارد. این بیماران ابتدا راه می‌روند، اما به تدریج ضعف پیش‌رونده باعث از دست رفتن توانایی راه رفتن در اوایل نوجوانی می‌شود.

• هیپوتونی: می‌تواند تظاهر اختلالات متابولیک مانند بیماری‌های پراکسیزومی و میتوکندریایی باشد.

• آتاکسی: در اختلالات مادرزادی گلیکوزیلاسیون (CDGs) بارز است. شایع‌ترین نوع (ناشی از جهش PMM2) می‌تواند همراه با هیپوتونی، تأخیر تکاملی، استرابیسم داخلی و لیپودیستروفی زیرجلدی (به‌ویژه نوک پستان معکوس) باشد.

• دیستونی یا کوریا: معمولاً ناشی از آسیب عقده‌های قاعده‌ای؛ این حالت در برخی انواع فلج مغزی و همچنین در سندروم لی (Leigh syndrome) ناشی از بیماری میتوکندریایی دیده می‌شود.

معاینه پوست در کودکان با تأخیر تکاملی

معاینه دقیق پوست می‌تواند سرنخ‌های تشخیصی بسیار ارزشمندی در کودکان با مشکلات تکاملی فراهم کند:

• سندرم استورج-وبر (Sturge-Weber syndrome)
  وجود مالفورماسیون‌های مویرگی در توزیع عصب سه‌قلو روی صورت (port-wine stain) می‌تواند نشانگر وجود مالفورماسیون‌های عروقی داخل مغز باشد که اغلب منجر به تشنج و تأخیر تکاملی می‌شوند.
  این سندرم به علت موزائیسم سوماتیک با جهش فعال‌کننده در ژن GNAQ در عروق خونی ایجاد می‌شود.

• نوروفیبروماتوز نوع ۱ (NF1)
  وجود کافه او لِه ماکول (café-au-lait macules) و فِرِکلینگ آگزیلاری (axillary freckling) از یافته‌های شاخص تشخیصی هستند.
  در این بیماران، هوش کلی (IQ) اغلب طبیعی است اما بسیاری از کودکان اختلال یادگیری دارند و ممکن است اولین بار به علت مشکلات تکاملی و رفتاری به کلینیک مراجعه کنند.

• توبروز اسکلروزیس (Tuberous sclerosis complex – TSC)
  یافته‌های پوستی کلاسیک شامل:

  • ماکول‌های هیپوملانوتیک (hypomelanotic macules) که در معاینه با چراغ وود (Wood’s lamp) بارزتر می‌شوند.

  • آنژیوفیبروم‌های صورت و بستر ناخن‌ها.
    در این بیماران، سه تظاهر عمده شایع هستند:

  • اوتیسم

  • تأخیر تکاملی

  • صرع (اپیلپسی)

 نکته بالینی برای متخصصان اطفال:
معاینه دقیق پوست، به‌ویژه در نور مناسب و با کمک Wood’s lamp، باید بخشی روتین از ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی یا اختلالات رفتاری باشد. چرا که ضایعات پوستی گاهی اولین و تنها علامت برای تشخیص بیماری‌های ژنتیکی-متابولیک مهم هستند.

معاینه شکم در کودکان با تأخیر یا پس‌رفت تکاملی

• اهمیت هپاتومگالی و اسپلنومگالی
  بررسی بزرگی کبد (hepatomegaly) و بزرگی طحال (splenomegaly) در کودکانی که توقف در پیشرفت تکاملی یا پس‌رفت (regression) دارند بسیار حیاتی است.
  بسیاری از بیماری‌های ذخیره‌ای لیزوزومی (lysosomal storage disorders) که با علائم تکاملی همراه هستند، با ارگانومگالی شکمی نیز تظاهر می‌کنند.

• بیماری‌های همراه با ارگانومگالی و مشکلات تکاملی:

  • بیماری Gaucher

  • بیماری Niemann-Pick (انواع A/B و C)

  • موکوپلی‌ساکاریدوزها (MPS) – به جز MPS III یا Sanfilippo

  • بیماری Cholesterol ester storage disease

• ویژگی‌های بالینی خاص در MPS I و II (Hunter و Hurler syndromes):
  علاوه بر ارگانومگالی، این بیماران دارای مشخصات بارز دیگری هستند:

  • ظاهر چهره‌ای خاص (coarse facies):

    • ماکروسفالی (سر بزرگ)

    • لب‌های ضخیم

    • ماگزیلای بزرگ‌شده

    • پل بینی فرورفته (depressed nasal bridge)

  • اسکلتال دیس‌پلازی (skeletal abnormalities):

    • محدودیت در اکستنشن کامل انگشتان دست (claw hand deformity)

    • کوتاه‌قدی

نکته بالینی برای متخصصان اطفال:
وجود هپاتواسپلنومگالی همراه با پس‌رفت تکاملی باید همیشه پزشک را به سمت بررسی بیماری‌های متابولیک و به‌ویژه اختلالات ذخیره‌ای لیزوزومی هدایت کند. ترکیب یافته‌های پوستی (مثل لکه‌های کافه‌او‌له یا ماکول‌های هیپوملانوتیک)، چهره خاص، ناهنجاری‌های اسکلتی و یافته‌های عصبی می‌تواند کلید تشخیص سریع باشد.

۱. غربالگری نوزادان (Newborn Screening)

• غربالگری نوزادان سال‌هاست در آمریکا اجرا می‌شود و توانسته است سیر طبیعی بسیاری از بیماری‌ها را تغییر دهد.

• محتوای دقیق تست‌ها در هر ایالت متفاوت است و در طول زمان تغییر می‌کند. اغلب بیماری‌های متابولیک اسیدهای آمینه و چربی، اسیدمی‌های ارگانیک، گالاکتوزمی و کمبود بیوتینیداز در لیست غربالگری قرار دارند.

• برخی ایالت‌ها بیماری‌های بیشتری خارج از RUSP (Recommended Uniform Screening Panel) را هم اضافه کرده‌اند.

• در صورت شک، باید با متخصص ژنتیک یا آزمایشگاه مرجع همان ایالت تماس گرفته شود تا لیست بیماری‌های غربال‌شده در زمان تولد مشخص شود.

• نمونه‌ها:

  • PKU (فنیل‌کتونوریا): قبلاً یکی از علل شایع ناتوانی ذهنی بود؛ اکنون با تشخیص زودهنگام و رژیم دقیق، کودکان می‌توانند عملکرد شناختی طبیعی داشته باشند.

  • کم‌کاری مادرزادی تیروئید و ناشنوایی مادرزادی: تشخیص زودهنگام از بروز تأخیر تکاملی قابل پیشگیری جلوگیری می‌کند.

نکته آموزشی برای پزشکان: بسیاری از همکاران جوان با فنوتیپ‌های درمان‌نشده این بیماری‌ها آشنایی ندارند، بنابراین باید همواره بررسی شود که غربالگری نوزاد انجام شده و نتایج آن موجود است.

۲. ارزیابی شنوایی (Hearing Assessment)

• از آنجا که ناشنوایی مادرزادی یک علت شایع و اصلاح‌پذیر تأخیر گفتار است، در برنامه غربالگری نوزادان گنجانده شده است.

• برخی کودکان دچار کم‌شنوایی تأخیری یا پیشرونده می‌شوند، که باید در موارد مشکوک بررسی شود.

• مداخلات مؤثر شامل:

  • گفتاردرمانی

  • زبان اشاره

  • سمعک

  • کاشت حلزون

• شنوایی‌سنجی غیرطبیعی می‌تواند سرنخ تشخیصی باشد؛ چون برخی سندرم‌ها هم با تأخیر تکاملی و هم با اختلال شنوایی همراه هستند:

  • CHARGE syndrome

  • بیماری‌های میتوکندری

  • اختلالات پراکسیزومی

  • سندرم کابوکی

۳. ارزیابی بینایی (Vision Assessment)

• معاینه کامل چشم توسط چشم‌پزشک به همراه معاینه شبکیه با اتساع مردمک برای کودکان با تأخیر تکاملی اهمیت دارد.

• برخی یافته‌های چشمی می‌توانند بسیار اختصاصی باشند و به تشخیص کمک کنند:

  • کاتاراکت: می‌تواند نشانه cerebrotendinous xanthomatosis (اختلال متابولیسم کلسترول با درمان دارویی مؤثر) باشد.

  • رتینیت پیگمنتوزا: همراه با بیماری‌های میتوکندری، سندرم باردت–بیدل، برخی اختلالات گلیکوزیلاسیون و دیگر بیماری‌ها.

خلاصه برای پزشکان:
ارزیابی کودک با تأخیر تکاملی نباید فقط به معاینه عصبی محدود شود. غربالگری نوزادی، شنوایی‌سنجی و معاینه کامل چشم ابزارهای کلیدی هستند که هم می‌توانند علت زمینه‌ای را مشخص کنند و هم مانع از تأخیر تکاملی پیشگیری‌پذیر شوند.

۱. غربالگری نوزادان (Newborn Screening)

• غربالگری نوزادان سال‌هاست در آمریکا اجرا می‌شود و توانسته است سیر طبیعی بسیاری از بیماری‌ها را تغییر دهد.

• محتوای دقیق تست‌ها در هر ایالت متفاوت است و در طول زمان تغییر می‌کند. اغلب بیماری‌های متابولیک اسیدهای آمینه و چربی، اسیدمی‌های ارگانیک، گالاکتوزمی و کمبود بیوتینیداز در لیست غربالگری قرار دارند.

• برخی ایالت‌ها بیماری‌های بیشتری خارج از RUSP (Recommended Uniform Screening Panel) را هم اضافه کرده‌اند.

• در صورت شک، باید با متخصص ژنتیک یا آزمایشگاه مرجع همان ایالت تماس گرفته شود تا لیست بیماری‌های غربال‌شده در زمان تولد مشخص شود.

• نمونه‌ها:

  • PKU (فنیل‌کتونوریا): قبلاً یکی از علل شایع ناتوانی ذهنی بود؛ اکنون با تشخیص زودهنگام و رژیم دقیق، کودکان می‌توانند عملکرد شناختی طبیعی داشته باشند.

  • کم‌کاری مادرزادی تیروئید و ناشنوایی مادرزادی: تشخیص زودهنگام از بروز تأخیر تکاملی قابل پیشگیری جلوگیری می‌کند.

نکته آموزشی برای پزشکان: بسیاری از همکاران جوان با فنوتیپ‌های درمان‌نشده این بیماری‌ها آشنایی ندارند، بنابراین باید همواره بررسی شود که غربالگری نوزاد انجام شده و نتایج آن موجود است.

۲. ارزیابی شنوایی (Hearing Assessment)

• از آنجا که ناشنوایی مادرزادی یک علت شایع و اصلاح‌پذیر تأخیر گفتار است، در برنامه غربالگری نوزادان گنجانده شده است.

• برخی کودکان دچار کم‌شنوایی تأخیری یا پیشرونده می‌شوند، که باید در موارد مشکوک بررسی شود.

• مداخلات مؤثر شامل:

  • گفتاردرمانی

  • زبان اشاره

  • سمعک

  • کاشت حلزون

• شنوایی‌سنجی غیرطبیعی می‌تواند سرنخ تشخیصی باشد؛ چون برخی سندرم‌ها هم با تأخیر تکاملی و هم با اختلال شنوایی همراه هستند:

  • CHARGE syndrome

  • بیماری‌های میتوکندری

  • اختلالات پراکسیزومی

  • سندرم کابوکی

۳. ارزیابی بینایی (Vision Assessment)

• معاینه کامل چشم توسط چشم‌پزشک به همراه معاینه شبکیه با اتساع مردمک برای کودکان با تأخیر تکاملی اهمیت دارد.

• برخی یافته‌های چشمی می‌توانند بسیار اختصاصی باشند و به تشخیص کمک کنند:

  • کاتاراکت: می‌تواند نشانه cerebrotendinous xanthomatosis (اختلال متابولیسم کلسترول با درمان دارویی مؤثر) باشد.

  • رتینیت پیگمنتوزا: همراه با بیماری‌های میتوکندری، سندرم باردت–بیدل، برخی اختلالات گلیکوزیلاسیون و دیگر بیماری‌ها.

خلاصه برای پزشکان:
ارزیابی کودک با تأخیر تکاملی نباید فقط به معاینه عصبی محدود شود. غربالگری نوزادی، شنوایی‌سنجی و معاینه کامل چشم ابزارهای کلیدی هستند که هم می‌توانند علت زمینه‌ای را مشخص کنند و هم مانع از تأخیر تکاملی پیشگیری‌پذیر شوند.

ضمیمه مروری سریع برای بالین (Clinical Quick Reference)

تصویربرداری در ارزیابی کودکان با تأخیر تکاملی

بازده تشخیصی تصویربرداری عصبی در ارزیابی کودکان دارای تأخیر تکاملی، بسته به جمعیت مورد مطالعه و روش انتخاب بیماران، بسیار متفاوت گزارش شده است. برای مثال، یک مطالعه نشان داد که بازده تشخیصی ام‌آر‌آی (MRI) در کودکان با تأخیر تکاملی به‌طور کلی ۷.۵٪ است، اما این میزان در کودکانی که علاوه بر تأخیر تکاملی، دچار بازگشت تکاملی (regression)، صرع، میکروسفالی، ماکروسفالی یا یافته‌های کانونی در معاینه عصبی بودند، به ۲۸٪ می‌رسد.

برخی اصول کلی که در مطالعات این حوزه تکرار شده‌اند، عبارتند از:

• احتمال یافتن اختلالات عصبی در تصویربرداری با MRI بیشتر از سی‌تی اسکن (CT) است.

• بازده تشخیصی در تأخیرهای تکاملی شدیدتر بالاتر است.

• در حضور ماکروسفالی، میکروسفالی، صرع یا یافته‌های کانونی در معاینه عصبی، احتمال کشف اختلالات با تصویربرداری بیشتر است.

با توجه به این موارد، هر پزشک متخصص اطفال باید تصمیم بگیرد که تصویربرداری عصبی در شرایط بالینی خاص او چگونه و در چه زمانی به کار گرفته شود. یکی از نکاتی که ممکن است محاسبه نسبت ریسک/سود آزمایش را تحت تأثیر قرار دهد، نیاز بسیاری از کودکان و حتی کودکان بزرگ‌تر دارای تأخیر تکاملی به بیهوشی عمومی برای انجام MRI است.

در برخی بیماران، یافته‌های MRI می‌تواند بسیار راهنمای تشخیص باشد؛ مانند لکوودیستروفی (اختلال در سیگنال ماده سفید مغز). به‌عنوان مثال:

• الگوی همگن لکوودیستروفی در بخش خلفی ماده سفید می‌تواند نشانه نگرانی برای X-ALD باشد.

• لکوودیستروفی همگن در ماده سفید قدامی ممکن است به بیماری الکساندر مرتبط باشد.

• سیگنال غیرطبیعی دوطرفه در گروه‌های هسته‌ای پایه، میان‌مغز، ساقه مغز یا مخچه می‌تواند نشان‌دهنده سندروم لی و احتمال بالای اختلالات میتوکندریایی باشد.

برخی مراکز به طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی (MRS) دسترسی دارند که می‌تواند غلظت نسبی متابولیت‌های خاص مغز را بررسی کند:

• افزایش لاکتات در MRS می‌تواند در اختلالات میتوکندریایی و سایر مشکلات متابولیسم انرژی دیده شود.

• نبود کراتین در MRS نشان‌دهنده اختلال در سنتز یا انتقال کراتین است.