هیپوتیروئیدی مادرزادی یکی از شایعترین علل قابل درمان اختلالات شناختی در کودکان است. امروزه در اکثر کشورهای پیشرفته، برنامههای غربالگری نوزادان برای تشخیص و درمان به موقع این بیماری اجرا میشود که تقریباً از هر ۲۰۰۰ تا ۴۰۰۰ نوزاد، یک نفر را درگیر میکند [۱,۲].
در این مقاله، روشهای درمانی و پیامدهای عصبی-شناختی هیپوتیروئیدی مادرزادی را بررسی میکنیم. برای مطالعه درباره علائم بالینی و تشخیص این بیماری، میتوانید به مقالات مرتبط در همین بلاگ مراجعه کنید:
توجه: تأثیر بیماریهای تیروئید مادر، کمبود ید یا مصرف بیشازحد ید بر سلامت نوزاد در مقالهای جداگانه بحث شده است.
درمان هیپوتیروئیدی مادرزادی
تشخیص و درمان دیرهنگام هیپوتیروئیدی مادرزادی میتواند منجر به اختلال در تکامل عصبی-شناختی و کاهش ضریب هوشی (IQ) شود. حتی پس از تشخیص، تکامل مغزی ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد اگر درمان در دو تا سه سال اول زندگی (دوره حیاتی برای تأثیر هورمون تیروئید بر رشد مغز) بهینه نباشد. بنابراین، درمان اولیه مناسب، پیگیری دقیق، تنظیم دوز دارو و حمایت از خانواده برای پایبندی به درمان ضروری است [3].
(برای اطلاعات بیشتر به بخش "پیامدهای عصبی و عملکردی" مراجعه کنید.)
لووتیروکسین خوراکی (T4) داروی خط اول است. اگرچه ترییدوتیرونین (T3) شکل فعال هورمون تیروئید است، اما بیشتر T3 مورد نیاز مغز از تبدیل محلی T4 به دست میآید؛ بنابراین در اکثر موارد نیازی به تجویز T3 نیست.
برای اصلاح سریع هیپوتیروکسینمی، درمان باید بلافاصله پس از تأیید آزمایشات غربالگری آغاز شود، حتی قبل از دریافت نتایج نهایی. در موارد مرزی (مثلاً TSH بین ۲۰-۴۰ mIU/L)، میتوان تصمیم به درمان را تا آماده شدن نتایج آزمایشات تأییدی به تأخیر انداخت [5].
نوزادان ترم:
دوز اولیه: ۱۰-۱۵ mcg/kg/روز (مطابق با دستورالعملهای AAP، ESPE و ATA) [5-7].
دوز معمول: ۳۷.۵ یا ۵۰ mcg/روز (با استفاده از قرصهای ۲۵ یا ۵۰ mcg).
فرمولاسیون مایع نیز گزینه مناسبی است.
نوزادان نارس یا کموزن:
دوز اولیه: ۸-۱۲ mcg/kg/روز در موارد خفیف (با TSH پایینتر).
در سایر موارد: ۱۰-۱۵ mcg/kg/روز.
هیپوتیروئیدی شدید:
(سطح T4 کل <۵ mcg/dL یا fT4 <۰.۴ ng/dL)
دوز پیشنهادی: ۱۲.۵-۱۵ mcg/kg/روز (نیمه بالایی محدوده استاندارد).
مزایا: عادیسازی سریع fT4 و بهبود نتایج روانسنجی [10-12].
هیپوتیروئیدی خفیف:
(TSH تأییدی: ۵-۲۰ mU/L همراه با fT4 مرزی یا نرمال)
دوز شروع: ۸-۱۰ mcg/kg/روز.
شروع درمان در روزهای اول زندگی از عوارض عصبی جلوگیری میکند.
پیگیری منظم آزمایشات تیروئید (TSH و fT4) هر ۱-۲ ماه در سال اول ضروری است.
عدم قطع خودسرانه دارو حتی با بهبود آزمایشات!
روش تجویز لووتیروکسین در نوزادان
قرص لووتیروکسین:
دوزهای رایج برای نوزادان: ۲۵، ۳۷.۵ و ۵۰ میکروگرم
روش مصرف:
قرص باید کاملاً خرد شده و با مقدار کمی از این مواد مخلوط شود:
شیر مادر
شیر خشک (به جز نوع سویا دار)
آب
استفاده از سرنگ دارویی برای تجویز توصیه میشود
نباید دارو را در شیشه شیر کامل ریخت
فرم مایع لووتیروکسین:
مورد تایید FDA آمریکا برای تمام سنین
به صورت آمپول چند دوزه یا سرنگهای از پیش اندازهگیری شده موجود است
تجربه کمتری در استفاده از فرم مایع برای نوزادان وجود دارد
دوز مورد نیاز ممکن است با فرم قرص متفاوت باشد
توجه: فرمولاسیونهای مایع compounded (ساخته شده در داروخانه) توصیه نمیشوند
نکات مهم در تجویز:
زمان مصرف:
جذب دارو با غذا کاهش مییابد
برای افزایش پایبندی به درمان، میتوان دارو را همراه غذا (به صورت ثابت) تجویز کرد
در این صورت دوز دارو بر اساس آزمایشات تنظیم میشود
تداخلات دارویی:
شیر خشک حاوی سویا: جذب را کاهش میدهد (در صورت اجبار، دارو در فاصله بین شیردهیها داده شود)
مکملهای آهن یا کلسیم
آنتیاسیدها (هیدروکسید آلومینیوم)
قطره کولیک نوزادان (سایمتیکون)
تعویض فرمولاسیون:
در صورت تغییر نوع دارو (مثلاً از قرص به مایع یا برند به جنریک) کنترل TSH و fT4 پس از ۶ هفته ضروری است
برخی مطالعات نشان دادهاند که انواع مختلف لووتیروکسین ممکن است زیستهمسان نباشند
هدف اصلی درمان، تضمین رشد طبیعی و تکامل عصبی نوزاد است. این هدف با دو اقدام کلیدی محقق میشود:
بازگرداندن سریع سطوح fT4 (یا T4) و TSH به محدوده نرمال
تنظیم دقیق دوز دارو برای حفظ وضعیت یوتیروئید (طبیعی) از نظر بالینی و آزمایشگاهی
محدوده مطلوب: نیمه بالایی رنج نرمال برای سن
fT4:
مثال: اگر رنج نرمال آزمایشگاه ۰.۸-۲.۳ ng/dL باشد، هدف درمان حفظ سطح بین ۱.۴-۲.۳ ng/dL است.
معادل بین ۱۸-۳۰ pmol/L.
T4:
هدف: ۱۰-۱۶ mcg/dL (۱۳۰-۲۰۶ nmol/L).
محدوده مطلوب:
۰.۵-۵.۰ mU/L (ترجیحاً ۰.۵-۲.۰ mU/L).
توجه: در هیپوتیروئیدی مرکزی، فقط fT4 ملاک تنظیم دوز است (TSH معیار قابل اعتمادی نیست).
نکته: این مقادیر بر اساس اتفاق نظر متخصصان تعیین شدهاند، چرا که شواهد کارآزمایی بالینی محدود است.
fT4/T4: طی ۱-۲ هفته پس از شروع درمان به محدوده نرمال میرسد.
TSH: ممکن است ۲-۴ هفته زمان نیاز داشته باشد (بسته به میزان افزایش اولیه).
در برخی نوزادان، TSH بهرغم سطح نرمال fT4/T4، همچنان بالا (۵-۲۰ mU/L) باقی میماند.
علت: تنظیم مجدد محور هیپوفیز-تیروئید به دلیل هیپوتیروئیدی داخل رحمی.
آمارها:
شیوع در نوزادان (<۱ سال): ۴۳٪
در کودکان بزرگتر: ۱۰٪
راهکار:
در این موارد، fT4/T4 معیار اصلی تنظیم دوز است (افزایش دوز برای کاهش TSH ممکن است منجر به اورتریتمنت شود).
سطوح خطرناک:
fT4 > ۲.۴ ng/dL (۳۰.۵ pmol/L)
T4 > ۱۶ mcg/dL (۲۰۶ nmol/L)
TSH < ۰.۵ mU/L
عوارض احتمالی:
اختلال در تکامل مغزی
تأثیر منفی بر شناخت، خلق و خو، و تمرکز
کرانیوسینوستوز زودرس (بسته شدن زودرس درزهای جمجمه)
پایش منظم:
کنترل fT4/T4 و TSH هر ۱-۲ ماه در سال اول.
پرهیز از درمان بیش از حد :
حتی افزایش مختصر دوز در موارد مقاومت به هورمون میتواند خطرناک باشد.
توجه به هیپوتیروئیدی مرکزی:
در این موارد، فقط fT4 معیار تنظیم دوز است.
۱. برنامه پایش آزمایشگاهی:
برای اطمینان از دوز بهینه لووتیروکسین، پایش سطح fT4 (یا T4) و TSH در فواصل زیر انجام میشود:
دوره سنی | تکرار آزمایش | ملاحظات |
---|---|---|
شروع درمان | هر ۲ هفته تا نرمال شدن TSH | - |
سال اول زندگی | هر ۱-۲ ماه (در موارد شدید هر ماه) | نیاز به تنظیم مکرر دوز به دلیل رشد سریع |
۱ تا ۳ سالگی | هر ۱-۳ ماه | - |
بعد از ۳ سالگی | هر ۶-۱۲ ماه تا پایان رشد | - |
پس از تغییر دوز/برند دارو | ۴-۶ هفته بعد | در صورت تغییر فرمولاسیون یا سازنده دارو |
نکات کلیدی:
پایش بالینی همراه با آزمایشات ضروری است.
در موارد عدم پایبندی به درمان یا نتایج غیرطبیعی، فواصل پایش کوتاهتر میشود.
۲. تنظیم دوز:
هدف: حفظ fT4 در نیمه بالایی محدوده نرمال و TSH در محدوده طبیعی (ترجیحاً نیمه پایین).
در صورت نتایج متناقض (مثلاً TSH بالا با fT4 نرمال)، بررسی سابقه دوزدهی و نتایج قبلی کمککننده است.
هشدار: افزایش بیدلیل دوز برای اصلاح TSH ممکن است منجر به اورتریتمنت شود.
پایش: مشابه هیپوتیروئیدی اولیه، اما فقط fT4 ملاک تنظیم دوز است (TSH معیار قابل اعتمادی نیست).
توجه: در این موارد، هدف درمانی حفظ fT4 در نیمه بالایی محدوده نرمال است.
الگوی آزمایشگاهی | علت احتمالی | اقدام توصیهشده |
---|---|---|
TSH بالا + fT4 پایین | دوز ناکافی یا عدم پایبندی | افزایش دوز |
TSH بالا + fT4 نرمال | مقاومت به هورمون تیروئید | تنظیم دوز بر اساس fT4 |
TSH پایین + fT4 بالا | اورتریتمنت | کاهش دوز |
TSH نرمال + fT4 پایین | خطای آزمایشگاهی یا تداخل دارویی | تکرار آزمایش |
۱. در سال اول زندگی:
پایش ماهانه در موارد شدید (T4 اولیه <۵ mcg/dL).
توجه به رشد سریع و نیاز به افزایش پلکانی دوز.
۲. در موارد مقاومت به هورمون:
عدم افزایش دوز صرفاً بر اساس TSH بالا.
اولویت دادن به fT4 به عنوان معیار اصلی.
۳. پس از تغییر برند دارو:
کنترل آزمایشگاهی پس از ۶-۴ هفته ضروری است.
برخی مطالعات نشان دادهاند زیست همسانی کامل بین برندهای مختلف وجود ندارد.
دائمی (۷۰% موارد): نیازمند درمان مادامالعمر
گذرا (۳۰% موارد): معمولاً در نوزادان نارس یا با وزن کم هنگام تولد دیده میشود
الف) موارد قطعاً دائمی:
دیسژنزی تیروئید:
عدم تشکیل غده تیروئید (آژنزی)
تیروئید نابجا (اکتوپیک) در تصویربرداری
دیس هورمونوژنز: اختلال ژنتیکی در سنتز هورمونهای تیروئید
هیپوتیروئیدی مرکزی: همراه با نقایص هیپوفیز یا ژنتیکی (مانند جهش IGSF1)
ب) موارد احتمالی گذرا:
آنتیبادیهای مسدودکننده TSH مادری (معمولاً تا ۶ ماهگی برطرف میشود)
مواجهه با ید زیاد (در نوزاد یا مادر)
کمبود ید (با تجویز ید اصلاح میشود)
هموژیوم کبدی (معمولاً تا یک سالگی بهبود مییابد)
الگوی "تأخیر در افزایش TSH" در نوزادان نارس
روش تشخیصی | کاربرد |
---|---|
سونوگرافی تیروئید | بررسی ساختار و محل غده تیروئید |
اسکن رادیونوکلئید | تأیید آژنزی یا اکتوپی |
آزمایشات ژنتیکی | برای موارد دیس هورمونوژنز |
الف) موارد دائمی:
درمان مادامالعمر با لووتیروکسین
پایش منظم سطح هورمونها
ب) موارد گذرا:
درمان تا ۲-۳ سالگی
قطع دارو تحت نظارت پزشک و ارزیابی عملکرد تیروئید
موارد گذرا: ارزیابی مجدد در ۳ سالگی
موارد نامشخص: آزمایش قطع موقت دارو تحت نظارت پزشک
درمان باید تا زمان تأیید قطعی نوع بیماری ادامه یابد
حتی در موارد گذرا، درمان تا ۲-۳ سالگی ضروری است
قطع خودسرانه دارو ممنوع است
در کودکان بالای ۳ سال که تشخیص دائمی بودن هیپوتیروئیدی قطعی نشده است
در مواردی که شواهدی از علل گذرا (مثل آنتیبادیهای مادری یا کمبود ید) وجود دارد
قطع لووتیروکسین به مدت ۳۰ روز
اندازهگیری TSH و fT4 (یا T4) در پایان این دوره
تفسیر نتایج:
نتیجه آزمایش | تفسیر | اقدام بعدی |
---|---|---|
TSH بالا + fT4 پایین | تأیید هیپوتیروئیدی دائمی | شروع مجدد درمان و بررسی علت زمینای |
مقادیر نرمال | هیپوتیروئیدی گذرا | قطع درمان و پایش دورهای |
نتایج نامشخص | نیاز به بررسی بیشتر | تکرار آزمایش پس از ۱-۲ ماه |
این آزمایش حتما باید تحت نظر پزشک انجام شود
در طول دوره قطع دارو، پایش علائم هیپوتیروئیدی ضروری است
در صورت بروز علائم (کاهش رشد، خستگی، یبوست)، آزمایش باید زودتر انجام شود
در موارد گذرا:
معاینه دورهای هر ۶ ماه
آزمایش تیروئید در صورت بروز علائم
توجه ویژه به رشد و تکامل کودک
در موارد دائمی:
درمان مادامالعمر با لووتیروکسین
پایش منظم:
سالانه تا پایان بلوغ
هر ۲-۳ سال در بزرگسالی
توجه به رشد، بلوغ و شناخت
"آیا کاهش IQ در این کودکان دائمی است؟"
"چگونه میتوانم به رشد شناختی فرزندم کمک کنم؟"
با غربالگری و درمان به موقع (شروع قبل از ۶ هفتگی)، اکثر کودکان رشد و تکامل طبیعی خواهند داشت.
میانگین ضریب هوشی (IQ) در این کودکان مشابه کودکان سالم است.
در مقایسه با دوران قبل از غربالگری، نتایج بهطور چشمگیری بهبود یافته است.
عامل | تأثیر بر IQ | ملاحظات |
---|---|---|
درمان ناکافی | کاهش ۱۰-۲۰ امتیاز | دوز کمتر از ۵ mcg/kg/day در ۳ سال اول |
عدم پایبندی به درمان | کاهش قابل برگشت | در نوجوانان با اصلاح درمان بهبود مییابد |
شدت بیماری | کاهش ۵.۵-۲۳ امتیاز | در موارد شدید (T4 اولیه <۲ mcg/dL) |
تأخیر در شروع درمان | کاهش ۱۵.۷ امتیاز | شروع پس از ۳۰ روز زندگی |
دوز اولیه پایین | کاهش در مهارتهای کلامی و ریاضی | دوز کمتر از ۱۰ mcg/kg/day |
مطالعه کبک: کودکان با هیپوتیروئیدی شدید میانگین IQ=89 در مقایسه با IQ=104 در موارد خفیفتر
مطالعه هلند: کودکان با کمبودن TSH ایزوله IQ=98.2 (مشابه خواهر و برادرهای سالم)
کمشنوایی: در موارد شدید بیماری بیشتر مشاهده میشود
با بهبود روشهای غربالگری و درمان، انتظار میرود نتایج عصبی-شناختی در نسلهای آینده بهتر شود.
نیاز به مطالعات بیشتر بر روی کودکانی که با پروتکلهای جدیدتر درمان شدهاند.
شیوع قبل از غربالگری: ۲۰٪ موارد
پس از اجرای غربالگری: حدود ۱۰٪ (سه برابر جمعیت عمومی)
گروههای پرخطر:
بیماران با آتیروئیدی (عدم تشکیل غده تیروئید)
موارد دیس هورمونوژنز (مانند سندرم پندرید)
موارد با تأخیر شدید در بلوغ استخوانی هنگام تشخیص
نوع کمشنوایی: حسی-عصبی
اقدامات توصیهشده:
غربالگری شنوایی در بدو تولد (بخشی از برنامههای غربالگری نوزادان)
ارزیابی مجدد شنوایی بهویژه هنگام مشاهده تأخیر در یادگیری
نیاز به سمعک در ۱۷٪ موارد مبتلا به کمشنوایی
حتی در کودکان با ضریب هوشی طبیعی ممکن است این مشکلات دیده شود:
اختلال در هماهنگی حرکات درشت و ظریف
آتاکسی (ناهماهنگی حرکتی)
تغییرات تون عضلانی (هایپرتونی یا هایپوتونی)
مشکلات توجه و تمرکز
نقص در گفتار
استرابیسم (انحراف چشم)
نکته: در انواع سندرمی هیپوتیروئیدی، ممکن است ناهنجاریهای عصبی اضافی وجود داشته باشد.
با درمان مناسب، کودکان به قد و الگوی رشد طبیعی دست مییابند.
مطالعات نشان دادهاند که:
دوزهای بالای شروع درمان (۱۰-۱۵ mcg/kg/day) باعث رشد بیشازحد نمیشوند.
بیماران در بزرگسالی به قد نرمال میرسند.
غربالگری شنوایی:
در بدو تولد
ارزیابیهای دورهای بهویژه در صورت مشکلات یادگیری
ارزیابی عصبی:
معاینات دورهای برای شناسایی مشکلات حرکتی یا توجه
پایش رشد:
ترسیم منحنی رشد در ویزیتهای منظم
برخی گزارشها حاکی از وجود احتمالی ناهنجاریهای متابولیک در کودکان مبتلا به کمکاری تیروئید تحت درمان هستند:
مطالعهای در سوئیس نشان داد این کودکان در سن ۵ سالگی با خطر افزایش وزن بیشتری مواجه هستند [۶۳].
پژوهش دیگری روی جوانان مبتلا به کمکاری تیروئید مادرزادی، اختلال در عملکرد دیاستولیک بطن چپ، کاهش ظرفیت ورزشی و افزایش ضخامت اینتیما-مدیا را گزارش کرد [۶۴]. با این حال، اهمیت بالینی این یافتهها هنوز نامشخص است و نیاز به تأیید توسط مطالعات بیشتر دارد.
یک مطالعه ملی جمعیتمحور در فرانسه نشان داد:
نرخ مرگومیر کلی در بیماران مبتلا به کمکاری تیروئید مادرزادی که در دهه اول اجرای برنامه غربالگری نوزادان تشخیص داده شدهاند، کمی بالاتر از میانگین است (نسبت مرگومیر استانداردشده [SMR] = ۱.۲۴) [۶۵].
بالاترین SMR مربوط به بیماریهای سیستم عصبی مرکزی (۵.۲۲) و ناهنجاریهای مادرزادی (۳.۱۵) بود.
خطر ابتلا به بیماریهای مزمن همراه در این جمعیت دو برابر جمعیت عمومی بود.
به نظر میرسد افزایش مرگومیر ممکن است مرتبط با موارد زیر باشد:
بیماریهای همراه با کمکاری تیروئید
ناهنجاریهای عصبی مادرزادی
سایر ناهنجاریهای ساختاری
احتمالاً اختلالات روانی مرتبط
تشخیص و درمان سریع نوزادان مبتلا به کمکاری تیروئید مادرزادی برای رشد طبیعی و تکامل عصبی ضروری است.
در نوزادان با تست غربالگری مثبت واضح، درمان باید بلافاصله پس از گرفتن نمونههای تاییدی سرم برای TSH و fT4 شروع شود، بدون انتظار برای تایید نهایی تشخیص.
در موارد مرزی، تصمیم درمانی میتواند تا آماده شدن نتایج آزمایشهای تاییدی به تعویق افتد.
تمام نوزادان با شک به کمکاری تیروئید مادرزادی باید با لووتیروکسین خوراکی درمان شوند.
دوز پیشنهادی: ۱۰ تا ۱۵ میکروگرم/کیلوگرم/روز (درجه توصیه ۲B)
در موارد شدید: دوزهای بالاتر این محدوده (۱۲.۵ تا ۱۵ میکروگرم/کیلوگرم/رود) توصیه میشود. موارد شدید با T4 کل سرمی <۵ mcg/dL یا fT4 <۰.۴ ng/dL شناسایی میشوند.
در موارد خفیف (TSH سرمی ۵-۲۰ mU/L با fT4 مرزی یا نرمال): دوز ۸-۱۰ میکروگرم/کیلوگرم/روز مناسب است.
هدف درمان در کودکان کم سن: حفظ fT4 در نیمه بالایی محدوده نرمال و TSH در محدوده طبیعی سنی
مقادیر هدف در سه سال اول زندگی:
fT4 سرمی: بسته به روش آزمایش، مثلاً در محدوده ۱.۴-۲.۳ ng/dL (۱۸-۳۰ pmol/L)
T4 سرمی: ۱۰-۱۶ mcg/dL (۱۳۰-۲۰۶ nmol/L)
TSH سرمی: ۰.۵-۵.۰ mU/L (ترجیحاً ۰.۵-۲.۰ mU/L)
در برخی کودکان با کمکاری تیروئید اولیه، نتایج TSH و fT4 ممکن است نامتناسب باشند که نیاز به بررسی بیشتر دارد.
در این موارد، fT4 سرمی معیار اصلی تنظیم درمان است و اندازهگیری TSH کمککننده نیست.
حدود ۳۰ درصد موارد کمکاری تیروئید مادرزادی گذرا هستند.
در مواردی که ماهیت دائمی بیماری قطعی نیست، ارزیابی مجدد عملکرد تیروئید در حدود سه سالگی توصیه میشود.
روش معمول: قطع موقت درمان به مدت ۳۰ روز و اندازهگیری TSH و fT4.
در صورت شروع زودهنگام درمان (بین ۲-۶ هفتگی) و ادامه درمان مناسب در سه سال اول زندگی، پیشآگهی رشد عصبی-شناختی و جسمی خوب است.
پیشآگهی در موارد زیر نامطلوبتر است:
تشخیص دیرهنگام
موارد شدیدتر بیماری
دریافت دوزهای ناکافی لووتیروکسین
این راهنمای جامع بر اساس آخرین شواهد علمی تهیه شده و میتواند به پزشکان در مدیریت بهینه بیماران مبتلا به کمکاری تیروئید مادرزادی کمک کند.
منبع :